Sirtuins 是一个抗衰老蛋白家族,有助于调节细胞寿命、新陈代谢和对压力的抵抗力。这些沉默调节蛋白酶在年龄相关疾病(包括心血管疾病)中的潜在保护作用仍然是一个深入研究的领域。
现在,由南佛罗里达大学健康 (USF Health) 研究人员领导的一项新的临床前研究确定,衰老心脏中的 Sirtuin 1 (SIRT1) 和 Sirtuin 3 (SIRT3) 水平下降,破坏了心肌细胞(心肌细胞)收缩的能力响应缺血再灌注损伤(也称为再灌注损伤)。此外,研究人员报告说,与年龄相关的 SIRT1 和 SIRT3 缺乏会通过改变线粒体动力学来损害心脏功能,线粒体动力学在代谢健康和炎症反应中起着重要作用。
研究结果于 7 月 3 日在线发表在Aging Cell 上。
“我们发现线粒体动力学的年龄相关变化是由 SIRT1/SIRT3 缺乏引起的,特别是在心肌细胞中,”USF Health Morsani 医学院外科教授、首席研究员 Ji Li 博士说。“你需要 SIRT1 和 SIRT3 的强大存在才能保持心脏中的线粒体动力学健康。否则,心脏的泵送功能会变弱。”
线粒体产生驱动活细胞中几乎所有过程所需的能量。心肌细胞含有比任何其他细胞都多的线粒体,因为心脏需要大量能量来持续向全身输送血液。稳定的线粒体动力学在线粒体的不断分裂(裂变)和合并(融合)之间保持健康的平衡,并有助于确保这些被称为细胞“动力室”的特殊结构的质量。
再灌注是急性心脏病发作后的一种常见治疗方法,可将血液(以及氧气)恢复到因血栓阻塞冠状动脉而受损的心脏区域。矛盾的是,在一些患者中,这种必要的血运重建程序会引发对初始心脏病发作部位周围心肌组织的进一步损伤。目前没有有效的疗法来预防再灌注损伤。
为了帮助分析心脏线粒体对缺血再灌注应激的反应,USF Health 研究人员删除了小鼠心脏心肌细胞中的 SIRT1 或 SIRT3,并通过限制血流检查了线粒体对缺血应激的反应。研究人员发现,缺乏心肌细胞 SIRT3 的小鼠心脏中的线粒体比具有完整 SIRT3 的小鼠心脏更容易受到再灌注应激的影响。这些基因敲除小鼠的心脏线粒体动力学(包括线粒体的形状、大小和结构)在生理上与保留心脏 SIRT3 的老年野生型(正常)小鼠相似。
此外,去除 SIRT1 或 SIRT3 的年轻小鼠的心肌细胞收缩明显较弱,并且在引入缺血再灌注应激时表现出类似衰老的心脏功能障碍。从本质上讲,如果没有 SIRT1/SIRT3,这些原本健康的年轻小鼠的心脏看起来和行为都像老心脏。
“我们开始这项研究是为了了解为什么老年人的心脏病发作率高于年轻人,以及为什么即使他们接受了最大限度的治疗,他们也会更频繁地死亡。年轻人更有可能从心脏病发作中恢复过来,而遭受痛苦的可能性更小来自缺血再灌注损伤,”USF 健康心脏研究所成员李博士说。“我们的研究表明,一个原因可能是 SIRT1 和 SIRT3 都随着衰老而下调。年轻人需要更高水平的这些蛋白质,使线粒体动态更健康。”
该研究还表明,在手术打开阻塞的冠状动脉以恢复老年患者的血流之前,进行治疗以“挽救”(改善)他们降低的 SIRT1/SIRT3 水平可能会增加对心肌再灌注应激的耐受性,从而减少心脏病发作的并发症和死亡,李博士说。他补充说,这种心脏保护治疗可能会应用遗传方法来增加 SIRT1/SIRT3 的产生,或使用激动剂(药物)来激活 SIRT1/SIRT3。
如果他们的小鼠模型研究结果转化为人类心脏,李博士的团队希望与有兴趣开发和测试 SIRT1/SIRT3 激活剂以减轻心脏病发作相关的再灌注损伤的公司合作。
“我们的最终目标是确定治疗心脏病发作的理想目标,尤其是老年患者,”李博士说,他的研究得到了国家老龄化研究所国家心肺血液研究所的资助,和国立普通医学科学研究所。