根据 7 月 22 日发表在eLife上的一项研究，科学家提出了一个建模框架，可以预测抗生素耐药性将如何随着不同的治疗组合而演变。
该研究可以帮助医生优化用于治疗常见感染的抗生素的选择、时间、剂量和顺序，有助于阻止抗生素对现代医学日益增长的威胁。
“药物组合是减缓抵抗力的一种特别有前途的方法，但组合疗法的进化影响仍然难以预测，尤其是在临床环境中，”第一作者、大学高级技术研究所数学系研究员 Erida Gjini 解释说。葡萄牙里斯本。“抗生素之间的相互作用可以加速、减少甚至逆转耐药性的进化，对一种药物的耐药性也可能影响对另一种药物的耐药性。这些相互作用涉及基因、竞争性进化途径和外部压力因素，使其成为一个复杂的情况。”
在他们的研究中，Gjini 和美国密歇根大学的合著者 Kevin Wood 试图简化事情。他们对微生物适应性进行了基本测量——它们的增长率，通过随时间的简单生长曲线测量——并将其与对两种理论药物的抗性联系起来。在模型中，他们假设耐药突变体对高浓度药物的反应与药物敏感细胞对低浓度药物的反应完全相同。这种重新缩放的假设意味着突变体的生长行为可以从祖先(敏感)细胞的行为中推断出来，只需通过测量它们在一定浓度范围内的生长即可。然后该团队将这个假设与一个著名的统计关系联系起来，称为价格方程，
该重新调整模型表明，耐药性特征的选择取决于药物相互作用和交叉耐药性(细胞对其中一种药物产生耐药性，同时对第二种药物产生耐药性)。模型中两种药物的混合物会导致明显不同的生长轨迹和生长适应率，这取决于药物如何相互作用。例如，相互削弱的药物可以减缓生长适应——药物相互作用“拮抗”——但如果对一种药物的耐药性与对另一种药物的耐药性高度相关，则这种作用可以缓和甚至逆转。该模型的预测有助于解释过去实验中观察到的违反直觉的行为，粪肠球菌。
建立了基本模型后，该团队随后添加了突变对耐药性的影响。他们研究了两种不同的积累突变的途径：第一种，祖先遗传学和所有可能的突变组合之间有一条统一的途径。第二，他们假设突变必须以特定的顺序出现。他们使用了两种药物的理论组合，一种剂量高于另一种，并发现顺序途径导致生长适应较慢，这反映了它在进一步适应之前进化为第一个适者的突变体。
除了能够在模型中包含突变之外，该团队还测试了他们是否可以预测不同时间和抗生素治疗顺序的影响。他们研究了基于替加环素和环丙沙星的不同剂量组合的两种顺序方案 A 和 B。他们发现，正如他们预期的那样，在治疗期间对两种药物的耐药性水平和增长率都会增加。但这种增加的动态取决于每次治疗的相对持续时间和总治疗时间。
“我们已经建立了一个模型，该模型结合了药物相互作用和交叉耐药性，以预测微生物如何以一种可以通过实验测量的方式随时间适应，”共同作者伍德总结道，他是 UM 生物物理学系的副教授和物理。“与经典的基于遗传学的耐药性研究方法相比，我们使用简单的缩放假设——物理学中常用的东西——来显着降低问题的复杂性。这种方法帮助我们解开许多相互竞争的进化效应和最终可能会提供一个框架来优化依赖于时间的多药治疗。”
