普通酵母能够通过改变某些蛋白质的形状、位置和功能来适应长期升高的温度并茁壮成长。令人惊讶的发现证明了蛋白质分子和构象水平上未被重视的可塑性，并将分子生物学的力量用于生物体对气候变化的反应。巴克研究所周实验室与斯托尔斯研究所硅实验室合作的结果发表在分子细胞上。
温度在野外是一个不稳定的参数，它通过改变蛋白质稳定性和新陈代谢速度影响生命的几乎所有方面。巴克研究所研究员、该研究的首席科学家 Chuankai “Kai” Zhou 博士表示，之前的研究提供了关于温度急剧、短期升高如何错误折叠蛋白质的广泛知识，揭示了细胞如何通过上调分子伴侣和其他压力来应对这些挑战反应蛋白重新折叠/降解这些错误折叠的蛋白质，以帮助未准备好的细胞在其环境的突然变化中存活下来。然而，Zhou 表示，当温度升高成为长期挑战时，细胞是否会继续这种蛋白质的错误折叠-重折叠/降解循环在很大程度上是未知的。
“这是一个关键问题，因为气候变化和全球变暖导致目前生活在地球上的大多数物种的温度升高将跨越几代人，”他说。“了解生物如何以及是否在分子水平上为这种长期的全球变暖做好了准备，对于我们解决生态系统的未来至关重要。”
在这项研究中，巴克研究人员跟踪并比较了在室温下培养的酵母与在 95 华氏度(35 摄氏度)下生长超过 15 代的细胞。较高的温度最初会导致短期温度升高(或热休克)中出现的有据可查的应激反应，包括蛋白质聚集和保护性伴侣蛋白的表达增加。酵母在高温下生长几代后，研究人员看到细胞恢复了活力，其生长速度逐渐加快。15 代后，蛋白质聚集体消失，许多急性应激调节因子恢复到基线表达水平。全基因组测序未发现基因突变。周说，不知何故，酵母适应了温度挑战。
科学家们使用无偏见的成像筛选和基于机器学习的图像分析，分析了数百万个细胞的整个酵母蛋白质组，发现数百种蛋白质在细胞适应更高温度后改变了它们的表达模式，包括丰度和亚细胞定位。“有趣的是，在酵母适应新环境后，容易因急性应激而错误折叠的蛋白质会降低它们的表达，”周说。“这表明在持续温度挑战下避免错误折叠/重折叠循环的可能策略将涉及减少不耐热蛋白质的负载。”Zhou说亚细胞定位是蛋白质功能的决定因素。
“最令人兴奋和意想不到的变化发生在蛋白质的亚分子水平，”周说，“一旦酵母‘意识到’热应激是长期的，它们就会发生很大变化。它们的一些蛋白质改变了构象(形状)。目前的基因-蛋白质功能研究范式建立在蛋白质具有一个最终结构的信念之上。我们表明情况并非如此，至少对于一些对温度变化做出反应的蛋白质而言。”
这一发现来自于 Zhou 及其同事开发的一种新型蛋白质组学结构筛选流程，该流程使他们能够识别许多在酵母适应新环境后采用替代形状或构象的蛋白质。重要的是，这些蛋白质构象的变化不是由基因突变引起的，而且其中大多数也没有导致翻译后修饰。以 Fet3p(一种含多铜的糖蛋白)为例，研究人员发现该蛋白质在几代人中改变了位置，在热驯化过程中从内质网移动到细胞膜。“最令人惊讶的是蛋白质构象也不同。它也会改变其相互作用的蛋白质，”周说。
通过检查蛋白质-蛋白质相互作用和相关的分子功能，研究人员发现在不同温度下产生的 Fet3p 在不同的细胞区室中具有不同的功能。周说，热适应改变了蛋白质折叠和功能，使一种多肽根据生长环境采用多种结构和月光功能。“这些结果共同显示了蛋白质组的可塑性，并揭示了面临长期温度挑战的生物体可用的先前未知策略。对于像酵母这样的简单生物体，其选择性剪接非常有限，例如蛋白质组可塑性，或由环境诱导的蛋白质替代折叠条件，使这种生物能够在极其广泛的恶劣栖息地中生存。”
虽然对发现一种允许酵母适应不同温度的进化编码策略感到兴奋，但周指出，不能假设弹性。“我们知道可塑性是有限度的——超过一定温度酵母会死亡。我们希望这项工作能够通过实现蛋白质的编码可塑性来从大自然中学习生物体如何适应气候变化。一些物种在地球历史上经历了多次气候变化，它们的基因组/蛋白质组可能已经学会了如何忍受这种变化。同时，许多物种对气候变化并不陌生，它们很可能面临灭绝的风险。当前的全球变暖。我们很高兴为分子水平的紧迫问题做出贡献，并欢迎合作。”
周将继续深入研究长期温度变化期间细胞内部发生了什么变化的分子细节，并计划将简单的动物纳入他对蛋白质可塑性的探索。他还将研究温度变化对老化的影响。
